體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)的資料準(zhǔn)備,同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)體外膜肺氧合系統(tǒng)的一般要求,注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件,但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、總體要求
體外膜肺氧合[ 本文件不對(duì)“膜肺氧合”、“膜氧合”的用語作特別區(qū)分。參考《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版 修訂版)的通知》(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕191號(hào))、《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎重癥患者呼吸支持治療和體外膜肺氧合臨床應(yīng)用指導(dǎo)方案(試行)的通知》(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2020〕585號(hào))的術(shù)語用法,本文件一般使用“膜肺氧合”。]醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設(shè)備和體外膜肺氧合器具,可通過同品種臨床評(píng)價(jià)路徑開展臨床評(píng)價(jià),即基于與已上市產(chǎn)品的全面對(duì)比,以及科學(xué)設(shè)計(jì)的、高質(zhì)量的、可靠的臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn),和/或一定樣本量的臨床試驗(yàn)開展臨床評(píng)價(jià)。
二、適用范圍:
體外膜肺氧合設(shè)備一般由控制臺(tái)(電源、控制面板、電池組)、泵驅(qū)動(dòng)器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成;體外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環(huán)管路等部分。按照《醫(yī)療器械分類目錄》,體外膜肺氧合系統(tǒng)屬于子目錄“10-輸血、透析和體外循環(huán)器械”中的“一級(jí)產(chǎn)品類別05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備”和“一級(jí)產(chǎn)品類別06-心肺轉(zhuǎn)流器具”。05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備具體涉及三個(gè)二級(jí)產(chǎn)品類別:01-心肺轉(zhuǎn)流用泵、02-心肺轉(zhuǎn)流監(jiān)測(cè)設(shè)備、04-體外心肺支持輔助系統(tǒng)。06心肺轉(zhuǎn)流器具具體涉及三個(gè)二級(jí)產(chǎn)品類別:01-氧合器、06-心肺轉(zhuǎn)流用管路及接頭、07-離心泵頭。
從產(chǎn)品適用范圍角度劃分,本文件適用于為患者手術(shù)期間提供心肺旁路(Cardiopulmonary bypass, CPB)體外循環(huán)支持的體外膜肺氧合系統(tǒng),以及用于支持成人患者6小時(shí)以上體外循環(huán)的體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)系統(tǒng)。
本文件不適用于帶有靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous ECMO,VV-ECMO),靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合(venous-arterial ECMO,VA-ECMO)模式以外的應(yīng)用模式的ECMO設(shè)備,如VAV等模式。
三、同品種臨床評(píng)價(jià)的基本要求
(一)同品種產(chǎn)品的選擇
注冊(cè)申請(qǐng)人通過同品種比對(duì)方式開展體外膜氧合設(shè)備和器具的臨床評(píng)價(jià)時(shí),可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì),宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。
(二)適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對(duì)比
ECMO設(shè)備適用范圍一般描述為:該產(chǎn)品在體外循環(huán)過程中提供動(dòng)力及安全監(jiān)測(cè),與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用,實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者。
ECMO器具,以膜式氧合器為例,適用范圍一般描述為:該產(chǎn)品預(yù)期可用于6小時(shí)以上的體外循環(huán)方式進(jìn)行血液的氧合及二氧化碳的排出,以支持呼吸和/或循環(huán)功能,最長(zhǎng)可提供XX天的體外循環(huán)支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者。
CPB器具適用范圍一般可參考如下描述:適用于的患者,體外循環(huán)手術(shù)(時(shí)間不超過6小時(shí))中血液的氧合和二氧化碳的排除,并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲(chǔ)和過濾血液。
CPB設(shè)備適用范圍一般可參考如下描述:該產(chǎn)品適用于的患者體外循環(huán)手術(shù)(時(shí)間不超過6小時(shí))中在提供動(dòng)力及安全監(jiān)測(cè),與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用,實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。
對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性,建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容(包括但不限于):適用的人群(如年齡、體重)、使用環(huán)境(如醫(yī)療機(jī)構(gòu))、膜式氧合器最長(zhǎng)可支持時(shí)間等。
(三)技術(shù)特征的對(duì)比
1.基本原理
包括工作原理(如血流驅(qū)動(dòng)方式等)和作用機(jī)理,膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。
2.結(jié)構(gòu)組成
可包括各功能模塊(如離心泵控制模塊、驅(qū)動(dòng)模塊)、附件裝置(如緊急驅(qū)動(dòng)裝置、手搖驅(qū)動(dòng)裝置)、電源、膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預(yù)充套裝(預(yù)充袋及管路)和氣體管路等。
3.產(chǎn)品功能性能
此部分為便于注冊(cè)申請(qǐng)人理解,分拆為設(shè)備與器具分別進(jìn)行表述,但相關(guān)參數(shù)的對(duì)比均指與兼容配用的設(shè)備與器具組成系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試獲得的數(shù)據(jù)。
(1)體外膜肺氧合設(shè)備功能性能
按照產(chǎn)品具備的臨床功能,將對(duì)比項(xiàng)目劃分為體外循環(huán)的動(dòng)力支持與控制,體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測(cè)與報(bào)警、運(yùn)行性能、其他臨床功能。
體外循環(huán)的動(dòng)力支持與控制部分,需對(duì)比所具備的一是應(yīng)用模式,如靜脈-靜脈體外膜氧合(veno-venous ECMO,VV-ECMO),靜脈-動(dòng)脈體外膜氧合(venous-arterial ECMO,VA-ECMO);二是各應(yīng)用模式下的泵運(yùn)行模式,如轉(zhuǎn)速控制模式、流量控制模式,特殊運(yùn)行模式(緊急模式、零流量模式等)。三是各應(yīng)用模式下的控制參數(shù),包括轉(zhuǎn)速、流量、搏動(dòng)頻率(如適用)等,說明可設(shè)置范圍、步進(jìn)、誤差、默認(rèn)設(shè)定值等。
運(yùn)行性能一般考慮泵壓降、泵溫升(離心泵適用)等。
體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測(cè)與報(bào)警部分,需對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的監(jiān)測(cè)范圍、精度,報(bào)警設(shè)置的范圍、默認(rèn)值、報(bào)警類型(如視覺報(bào)警、聽覺報(bào)警)等。包括流量、轉(zhuǎn)速、壓力、溫度、氣泡檢測(cè)等。
若申報(bào)產(chǎn)品還包括其他臨床功能也需進(jìn)行對(duì)比分析,如泵緊急驅(qū)動(dòng)、網(wǎng)電源供電中斷保護(hù)等。
(2)體外膜肺氧合器具相關(guān)性能參數(shù)
需考慮對(duì)比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、預(yù)充體積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、熱交換系數(shù),涂層要求(包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性、定量)等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包,還需對(duì)比相應(yīng)有源組件的性能要求。
4.軟件功能(如適用)
重點(diǎn)對(duì)比特殊的臨床功能(反饋調(diào)節(jié)算法、患者狀態(tài)評(píng)估算法、零流量、流量限制等)。
5.與人體接觸部分的制造材料
重點(diǎn)對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械氧合纖維、涂層材料等,若為已經(jīng)上市應(yīng)用的纖維膜和涂層,可予以明確。
(四)差異部分的安全有效性證據(jù)
將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械按照上述要求進(jìn)行對(duì)比后,針對(duì)差異部分,可通過臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)證明申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。
1.臺(tái)架測(cè)試
一般需考慮流量性能-預(yù)充容量檢測(cè)、氣體傳輸速率、血細(xì)胞損傷、泵頭分析(包括剪切應(yīng)力圖、泵頭產(chǎn)熱分析)、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測(cè)試試驗(yàn),有特殊功能的或帶有涂層的產(chǎn)品亦需進(jìn)行相關(guān)測(cè)試驗(yàn)證(如零流量模式,P1壓力限制、涂層特性等)。
2.動(dòng)物試驗(yàn)
通常情況下,ECMO/CPB設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)。需要開展動(dòng)物試驗(yàn)的情形,可采用單組試驗(yàn)設(shè)計(jì),抗凝方案的設(shè)定與實(shí)施需符合臨床公認(rèn)原則。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長(zhǎng)使用時(shí)間可在動(dòng)物試驗(yàn)中確認(rèn),不需基于臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證產(chǎn)品的最長(zhǎng)使用時(shí)間。
(1)動(dòng)物模型和數(shù)量
成人使用的CPB/ECMO系統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證,動(dòng)物模型宜選擇大型動(dòng)物,如成年綿羊;用于兒童(低體重)人群的CPB系統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證中需考慮采用合適的動(dòng)物模型及流量等參數(shù)設(shè)置,例如選用幼年綿羊、豬等。
動(dòng)物試驗(yàn)可不建立病理模型,試驗(yàn)動(dòng)物抗凝方案的原則需與人類臨床實(shí)踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應(yīng)用模式需分別進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品包含膜式氧合器,不同模式下建議提供5例動(dòng)物試驗(yàn)研究。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品不包含膜式氧合器,如僅為體外膜肺氧合設(shè)備,不同模式下動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)量原則上可為3~5例。對(duì)于體外膜肺氧合設(shè)備預(yù)期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器,動(dòng)物試驗(yàn)需具有可覆蓋性。
(2)動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間點(diǎn)
動(dòng)物試驗(yàn)最長(zhǎng)觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置需考慮膜式氧合器等最長(zhǎng)使用時(shí)間,并考慮一定的安全范圍,例如,對(duì)于ECMO氧合器產(chǎn)品,動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間可考慮為臨床使用時(shí)間上限的2倍。同時(shí),需明確基線、中間時(shí)間點(diǎn)直至最長(zhǎng)觀察時(shí)間等各觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置依據(jù)。
(3)評(píng)價(jià)指標(biāo)
動(dòng)物試驗(yàn)中主要對(duì)如下方面確認(rèn),血栓形成和溶血、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、感染、組織不良反應(yīng)、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況,原則上評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)置需至少包括:
生化檢測(cè)方面:如血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿游離血紅蛋白C-反應(yīng)蛋白等;
血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性:包括平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、氧合器壓力差;
氧合性能:氣體交換效果(O2輸送與CO2排出),動(dòng)靜脈氧分壓;
尸檢檢查:包括血管內(nèi)血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等;觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等;還需觀察體外膜肺氧合器具(插管、泵頭、膜式氧合器、管路)是否存在血塊、血栓等;
組織病理學(xué)檢查:一般包括肺臟、 心臟、 肝臟、 腎臟和大腦等;
其他安全性指標(biāo):包括不良事件、機(jī)械故障、泄露、涂層損失等。
(4)接受標(biāo)準(zhǔn)
注冊(cè)申請(qǐng)人需充分論述試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性。生化檢測(cè)及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性等指標(biāo)的接受標(biāo)準(zhǔn),原則上可綜合考慮試驗(yàn)動(dòng)物基線數(shù)據(jù)和正常生理范圍等。
原則上,動(dòng)物試驗(yàn)不宜出現(xiàn)氣體栓塞(包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等),嚴(yán)重血栓栓塞(如大于3mm3的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞),靶血管不宜出現(xiàn)閉塞,腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現(xiàn)血栓栓塞或出血,肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現(xiàn)上述情況,注冊(cè)申請(qǐng)人需充分論述可能的原因、與器械的相關(guān)性,以及結(jié)果的臨床可接受性。
3.臨床試驗(yàn)
(1)試驗(yàn)?zāi)康?/p>
通常情況下,ECMO設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評(píng)價(jià)路徑下,基于與已上市產(chǎn)品的全面對(duì)比,在臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)上,考慮提供一定樣本量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。
(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)可考慮單組設(shè)計(jì),注冊(cè)申請(qǐng)人需預(yù)先設(shè)定臨床試驗(yàn)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。
3.受試人群
受試人群需對(duì)預(yù)期使用人群具有代表性。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者,為患者提供體外循環(huán),實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持??砂凑宅F(xiàn)行ECMO臨床診療規(guī)范確定受試者的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。
4.評(píng)價(jià)指標(biāo)
(1)氧合效果評(píng)價(jià),如動(dòng)脈血氧飽和度,二氧化碳清除能力等;
(2)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià),如泵前壓力,泵后壓力,膜肺后壓力,平均動(dòng)脈壓,器械相關(guān)參數(shù)(血流量、泵速、泵壓、再灌注壓等)等。
(3)溶血、凝血情況,血紅蛋白、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素、血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積,以及泵體、氧合器或循環(huán)管路中血栓或血凝塊情況,抗凝強(qiáng)度(肝素用量);
(4)炎癥及肝腎功能情況,如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原(g/L)、肝功能、腎功能的血液檢查項(xiàng)目等。
(5)治療后患者整體的轉(zhuǎn)歸情況,如撤機(jī)生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間等。考慮到治療后患者整體轉(zhuǎn)歸情況影響因素多樣,如受患者所患疾病和基線數(shù)據(jù)的影響,申請(qǐng)人可分析轉(zhuǎn)歸情況與產(chǎn)品的關(guān)系。
(6)安全性指標(biāo),包括腦梗死、復(fù)發(fā)性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腎臟替代治療、因心衰再入院、需手術(shù)治療的肢體缺血、感染等不良事件;設(shè)備使用期間的器械缺陷/故障情況。
(7)其他:如體外循環(huán)支持時(shí)間,設(shè)備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數(shù)量等。
5.樣本量
若申報(bào)產(chǎn)品包含膜式氧合器,建議臨床試驗(yàn)樣本量為30例(VA-ECMO模式為20例,VV-ECMO模式為10例)。若產(chǎn)品為ECMO設(shè)備(預(yù)期與已上市膜式氧合器等器具配合使用),建議臨床試驗(yàn)的樣本量為24例(VA-ECMO模式為16例,VV-ECMO模式為8例)。ECMO設(shè)備與膜式氧合器、泵頭等器具的配用性,需在臨床試驗(yàn)予以覆蓋。
參考文獻(xiàn)
[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)[Z].
[2] 原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則:食品藥品監(jiān)管總局通告2018年第6號(hào)[Z].
[3]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)體外生命支持專業(yè)委員會(huì). 成人體外膜氧合循環(huán)輔助專家共識(shí)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2018,98(12):886-894.
[4] 中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉學(xué)醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì). 不同情況下成人體外膜肺氧合臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2020 版)[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志,2020,35(11): 1052-1063.
[5] Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), 2017,8.